L'histoire se déroule dans le Japon médiéval (ère Muromachi). Ashitaka, le prince de la tribu des Emishis, est frappé d'une malédiction après avoir tué Nago, un dieu sanglier devenu démon : son bras est animé d'une force surnaturelle mais est rongé par l'entité démoniaque. La chamane du village le dit condamné à mourir et lui conseille de quitter le village afin d'aller chercher à l'ouest la cause de la colère de la nature et l'espoir de trouver la raison de sa malédiction.